Insegnamento MODELLISTICA DELLE MOLECOLE ORGANICHE

Nome del corso Scienze chimiche
Codice insegnamento 55080306
Curriculum Comune a tutti i curricula
Docente responsabile Laura Goracci
Docenti
  • Laura Goracci
Ore
  • 42 ore - Laura Goracci
CFU 6
Regolamento Coorte 2020
Erogato Erogato nel 2021/22
Erogato altro regolamento
Attività Affine/integrativa
Ambito Attività formative affini o integrative
Settore CHIM/06
Tipo insegnamento Opzionale (Optional)
Tipo attività Attività formativa monodisciplinare
Lingua insegnamento Italiano
Contenuti Conoscenza delle principali proprietà chimico-fisiche e ADME e di come tali proprietà possano essere modulate modificando la struttura chimica dei composti organici. Approfondimento dei metodi per lo studio delle relazioni struttura-proprietà applicate principalmente al drug design.
Testi di riferimento Drug-like Properties: Concepts, Structure Design and Methods. From ADME to Toxicity Optimization, Edward H. Kerns and Li Di, Elsevier Inc., 2008; R.B. Silverman, The organic chemistry of drug design and drug action, 2nd Ed., Academic Press Ed., 2004. e materiale fornito dal docente
Obiettivi formativi Questo corso ha quale obiettivo principale quello di fornire agli studenti le basi relative all'applicazione della chimica organica fisica alla progettazione di farmaci. In particolare, si discuteranno le principali proprietà chimico-fisiche e ADME che definiscono le proprietà di un farmaco o di un candidato farmaco, con l'obiettivo di saperle modulare attraverso la modifica della struttura chimica dei composti organici in esame.

Le principali conoscenze acquisite saranno:

1) elementi di base sul processo di progettazione di farmaci e loro sviluppo

2) elementi di base relativi all'assorbimento, distribuzione, metabolismo, escrezione, tossicità (ADMET) dei farmaci

3) conoscenza di metodi sperimentali e in silico per la determinazione di proprietà acido-base, lipofilicità, permeabilità, solubilità.

4) conoscenza delle principali strategie chimiche per l'ottimizzazione delle proprietà ADME

5) conoscenza dei metodi per lo studio delle relazioni struttura-proprietà applicate principalmente alla progettazione dei farmaci.

Le principali abilità saranno:

1) capacità di predire le potenziali proprietà chimico fisiche ed ADME sulla base della struttura di un composto organico

2) sapere proporre modifiche sintetiche per ottimizzare le proprietà di un potenziale farmaco

3) comprensione e utilizzo di metodologie per la determinazione di proprietà ADME.
Prerequisiti Al fine di comprendere ed applicare i concetti e le tecniche oggetto del corso, è necessario avere conoscenze di chimica organica e di chimica analitica di base
Metodi didattici Il corso è organizzato nel seguente modo:
- lezioni in aula su tutti gli argomenti del corso
- esercizi collettivi in aula al termine di ogni argomento del corso
- simulazione di una prova di esame in cui lo studente potrà cimentarsi con le tipologie di domande previste per la prova orale, ma in una prova scritta in aula, con correzione e discussione al termine del corso
- visita al laboratorio di LC/MS del Dipartimento per assistere a misure di metabolismo di farmaci
Altre informazioni per contattare il docente:
email: laura.goracci@unipg.it
tel: 0755855632
Modalità di verifica dell'apprendimento La valutazione dello studente si basa su di una prova orale. L'obiettivo è quello di valutare la capacità di rielaborazione dei contenuti oggetto del corso tramite domande a risposta aperta. Si richiede la capacità di simulare progetti di ottimizzazione di proprietà ADME di farmaci, applicando le conoscenze acquisite, utilizzando metodologie ampiamente utilizzate nell'industria farmaceutica. In altre domande, viene valutata la capacità di spiegare sinteticamente e chiaramente alcune delle principali problematiche o tecniche dell'applicazione della chimica organica fisica alla progettazione di farmaci. Durante la prova orale, di circa 40 minuti, si valuterà anche la qualità di esposizione e la capacità di trasferire i concetti in esempi concreti.
In sintesi, la prova di esame terrà conto dei seguenti aspetti: correttezza e adeguatezza delle risposte, capacità di elaborazione e connessione concettuale, padronanza e proprietà di linguaggio, secondo le seguenti rispettive percentuali: 60%, 30%, 10%.

Per informazioni sui servizi di supporto agli studenti con disabilità e/o DSA visita la pagina http://www.unipg.it/disabilita-e-dsa
Programma esteso Introduzione alla “Drug Discovery”. Identificazione di un lead compound. Evoluzione della ricerca in Drug Discovery. Definizione di proprietà ”Drug-like” di un composto chimico. Processi di Drug Discovery e Drug Development. Barriere di esposizione a farmaci in vivo. Composti organici e permeabilità della barriera ematoencefalica (BBB): Proprietà della BBB. Relazione struttura-penetrazione BBB. Strategie di modifiche strutturali per incrementare la penetrazione della BBB. Effetto del legame a idrogeno. Effetto di carica. Effetto della lipofilicità.

Processi di assorbimento di un farmaco. Ruolo delle proprietà fisico-chimiche di composti drug-like. Relazione fra barriere biologiche e pKa, solubilità, lipofilicità, permeabilità. Ruolo del metabolismo nell’eliminazione di uno xenobiotico. Ruolo delle proteine di binding dell’attività di un farmaco. Importanza delle proprietà drug-like nella progettazione di potenziali farmaci.

Proprietà acido-base. Calcolo della percentuale di forma neutra, protonata o deprotonata di un farmaco nell’organismo. Modulazione delle proprietà acido-base tramite modifiche strutturali. Caratteristiche acido-base di farmaci che agiscono sul sistema nervoso centrale. Effetto del pKa sulla permeabilità, la solubilità e il metabolismo. Effetto del pKa sull’attività di un farmaco. Impatto del pKa su metodi in silico per il drug discovery (docking, virtual screening). Metodi low-throughput e high-throughput per la determinazione del pKa.

Lipofilicità. LogP e LogD di un composto chimico. Modulazione della lipofilicità per modifiche strutturali. Metodi low-throughput e high-throughput per la determinazione della lipofilicità.

Solubilità. Concetti su solubilità apparente e solubilità intrinseca. Equazione di Yalkowsky-Banerjee. Concetti di solubilità cinetica e termodinamica, e loro applicazioni in drug discovery e drug development. Modulazione della solubilità mediante modifiche strutturali. Metodi low-throughput e high-throughput per la determinazione della solubilità.

Permeabilità. Modulazione della permeabilità mediante modifiche strutturali. Metodi low-throughput e high-throughput per la determinazione della permeabilità attiva e passiva.

Drug-design e modulazione delle proprietà drug like. Regole empiriche e modelli in silico per stimare proprietà drug-like dalla struttura chimica. Le regole di Lipinski: applicabilità e eccezioni. Dallo spazio chimico allo spazio delle proteine.

Prodrugs. Definizione. Principali strategie chimiche per l’identificazione di prodrugs. Uso di prodrugs per incrementare la solubilità. Prodrugs fosfati, fosfonati e fosfinati. Prodrugs per incrementare la permeabilità passiva. Prodrugs che sfruttano il trasporto mediato. Prodrugs per ridurre il metabolismo. Concetto di soft-drug.

Gruppi isosterici e bioisosterici. Cenni storici. Sostituzioni isosteriche e bioisosteriche comuni.

Stabilità metabolica di un farmaco. Vie di attivazione e eliminazione di un farmaco. Strategie per incrementare la stabilità metabolica attraverso modifiche strutturali.

Inibizione enzimatica di un farmaco. Cenni dei principali meccanismi di inibizione. Concetto di “drug resistance” e “drug synergism”. Differenza fra resistenza e tolleranza a un farmaco. Strategie di drug design per l’identificazione di inibitori.

Tossicità di un farmaco. Generalità. Tossicità on-target e off-target. Tossicità per Drug-Drug Interaction. Tossicità da intermedi metabolici reattivi. Strategie per ridurre il rischio di tossicità nella progettazione di un farmaco.